Il territorio di Melpignano, come gran parte del territorio salentino, fu abitato sin dall'età del bronzo come testimoniano i menhir e dolmen presenti. L'origine vera e propria del centro rimane comunque dubbia.

Di certo fu colonizzata dai romani, cadde poi per oltre cinque secoli sotto la dominazione greco-bizantina che ne caratterizzò radicalmente gli usi, i costumi e la lingua locale (Griko). Con l'avvento dei Normanni, Tancredi d'Altavilla assegnò il feudo a Giambattista Lettere (1190). Passò quindi, man mano, a varie famiglie feudatarie.

Con l'abolizione della feudalità nel 1806, Melpignano fu aggregato a Castrignano de' Greci che insieme costituirono un unico comune. L'unione amministrativa fu interrotta il 1º gennaio 1837.